Nature：清华柴继杰团队首次揭示先天免疫受体NLRP1抑制的分子结构机制

生物在与病原微生物长期竞争中进化出有了繁复完善的致病系统，其特性可全面性分为先天性致病和适应性致病两部分。先天性致病系统是宿主防御染病组态中一种大多而历史悠久的形式，它对于病原体的感知主要是通过一系列胚系基因编码的模式识别抗原来实现。其中NOD所发抗原 （NLR） 家族是模式识别抗原中存量最大、特性最繁复的一类,其通过各有不同成员来感测器多所发的病原信号,进而过渡到呼吸道遗传物质来重置RX-致病防御反应。同时RX-也通过精细的网络服务来调控各种NLR的时空传达、致病反应的强弱来维系RX-的内稳态，NLR的突变或亢进经常导致各种致病性相关传染病。NLRP1作为NLR家族中的一员，NLRP1呼吸道遗传物质也是人们发现的第一个NLR呼吸道遗传物质，其突变常见于白癜风等皮肤致病性传染病中。 NLRP1不仅富含NLR家族抗原典型的NOD、LRR和CARD等构件域，同时还具备新颖的具有自大块特性的FIIND构件域，其自大块是NLRP1启动时所必要。 最新深入研究表明二肽基酪氨酸DPP8/9可以抑止NLRP1的重置，但是DPP8/9介导的NLRP1抑止组态目前仍然不是很清楚。2021年3月17日，南京大学构件遗传学高精尖创造性的中心 柴继杰 课题组和亚洲地区远东理工学院医所大学 钟雷 课题组合作伙伴，在 Nature 杂志发表题为： Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9 （DPP9抑止NLRP1的构件与生命体组态深入研究） 的深入研究文章。该深入研究通过构件遗传学、生物化学和细胞遗传学等手段， 详述了DPP9介导的NLRP1抑止组态并对NLRP1呼吸道遗传物质的启动时组态给予了新的救赎 ，加深了我们对NLR家族特性组态多所发性的了解，也为相关致病传染病的病人给予了方法论基础。 柴继杰他的团队首先解了DDTNLRP1 FIIND构件域的晶体构件 （由此可知1b） ，说明了了FIIND构件域发生自大块的这两项及还原组态，并发现ZU5亚构件域对于维系NLRP1的自抑止具有极为重要的作用。随后该他的团队又获得了DDT横贯NLRP1-DPP9游离的高质量电镜构件（由此可知1c-d）。出有乎意料的是，电镜构件显示NLRP1与DPP9过渡到了2:1游离，而且其中的两个NLRP1分子一个是横贯，另一个仅包括自大块后的C一端片段。由此可知1 NLRP1 FIIND 构件域构件以及横贯NLRP1-DPP9 2:1游离构件 随后通过与亚洲地区远东理工学院医所大学钟雷课题组和吴彬课题组合作伙伴，通过大量的生命体及细胞试验说明了了DPP9的混合及蛋白活特性对于维系体内NLRP1的抑止活性都是必要的。本深入研究不仅说明了了DPP9维系NLRP1自抑止的极为重要特性，为开发相关的致病传染病药物给予了创造条件；同时我们的深入研究也提示了NLRP1-DPP9的2:1游离可能会是体内NLRP1感测器各种病原或内源信号发挥特性的真实状态 （由此可知2） ，为将会曾对其机理给予了基础。由此可知2 DPP9介导的NLRP1抑止组态以及病原体诱导的NLRP1重置组态模式由此可知南京大学构件遗传学高精尖创造性的中心柴继杰副教授、亚洲地区远东理工学院医所大学钟雷助理副教授为本文章共同完成通讯作者。南京大学精神上所大学博士后、南京大学构件遗传学高精尖创造性的中心表扬史家黄梦杭，原南京大学构件遗传学高精尖创造性的中心表扬史家、南京大学精神上所大学已出有站博士后张晓骁为本文的共同完成第一作者。

本期 Nature 还上线了来自哈佛医所大学吴皓他的团队的题为：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的深入研究文章，同所发说明了了DDP9介导的NLRP1呼吸道遗传物质启动时的抑止组态。

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